由于杨坚的岳父独孤信在与北周实际统治者宇文护（北周明帝宇文毓、武帝宇文邕的堂兄）的冲突中被杀，把持北周大权的宇文护一直对杨家心存猜忌。宇文护曾试图拉拢杨坚，但其父杨忠已看清了武帝宇文邕决不甘心一直当一个傀儡皇帝，总有一天会清除宇文护一党，因此，他劝阻道：“在两个婆婆之间很难当儿媳，你别去！”于是，杨坚婉言谢绝了宇文护的拉拢，宇文护遂屡屡想加害杨坚。

公元568年，杨坚二十八岁时其父杨忠去世，杨坚袭爵隋国公。四年后，北周武帝宇文邕在忍耐了十二年之久后，以迅雷不及掩耳之势诛杀了宇文护。作为宇文护异己势力的杨坚很快就得到了宇文邕的信任，并将杨坚的长女杨丽华聘为皇太子宇文赟的皇太子妃，二人结成了儿女亲家。武帝宇文邕的同父异母弟弟齐王宇文宪说：“普六茹坚相貌异常，我每次见到他，不知不觉中就茫然若失。此人恐怕不会长久甘做臣子，应该早早将其除掉。”由于武帝宇文邕对宇文宪本人更为猜忌，因而没有听从。内史王轨与皇太子宇文赟不和，多次在武帝宇文邕面前称：“皇太子不堪当天下之主，普六茹坚有反相。”宇文邕虽然知道自己儿子不太成器，但让别人这样说自己的儿子，自然很不高兴，说道：“如果这是天意，又能怎么样呢？”

公元578年，雄才大略的北周武帝宇文邕去世，其子宇文赟即位，是为北周宣帝。北周宣帝荒淫无度，即位一年就禅位给自己的儿子宇文阐，自己当上了太上皇。按理说，身为国丈的杨坚地位应该更加稳固了，但其实却不然。宇文赟即位后又另立了三个皇后，四位皇后家族之间相互倾轧，杨坚一直在担惊受怕中度过，其间，宇文赟曾多次想杀害杨坚，都没有行动，两年后，宇文赟即病死。这下，作为北周静帝宇文阐名义上的外祖父的杨坚这才把持了朝廷大权，并很快于公元581年取而代之，建立了隋朝，时年杨坚四十一岁。

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