在中央机构改革的重点是废除丞相制。明初中书省负责处理天下政务，地位最高。其长官为左、右丞相，位高权重，丞相极易与皇帝发生矛盾，明朝时以胡惟庸任相后最甚。

胡惟庸是凤阳定远人，1373年由右丞相升任左丞相。胡门生故吏遍于朝野，形成一个势力集团，威胁皇权。1378年， 明皇对中书省采取行动。一天，胡惟庸的儿子骑马在大街上横冲直撞，结果跌落马下，被一辆过路的马车压了，胡惟庸将马夫抓住，随即杀死。明皇十分生气。十一月又发生了占城贡使事件。占城贡使到南京进贡，把象、马赶到皇城门口，被守门的太监发现，报与明皇，明皇大怒，命令将左丞相胡惟庸和右丞相汪广洋抓进监狱。但是，两丞相不愿承担罪责，便推说接待贡使是礼部的职责，于是，明皇便把礼部官员也全部关了起来。

两相入狱，御史们理解了皇上的意图，便群起攻击胡惟庸专权结党。于是，1380年，明皇以擅权枉法的罪名处死了胡惟庸和有关的官员，同时宣布废除中书省，以后不再设丞相。

明皇以专权枉法之罪杀了胡惟庸后，胡案就成为他打击异己的武器，以致受牵连而被杀者达三万多人，最后太师韩国公李善长也受牵连，77岁的李善长全家被杀。

接着，明皇又于1393年杀掉功臣蓝玉。蓝玉是明朝开国大将，被明皇封为凉国公。1391年，四川建昌发生叛乱，明皇命蓝玉讨伐，临行前，明皇面授机宜，命蓝玉手下将领退下，连说三次，竟无一人动身，然而蓝玉一挥手，他们却立刻没了身影。这使明皇下决心要除掉蓝玉。1392年的一天，早朝快结束时，锦衣卫指挥使参奏蓝玉谋反，明皇随即令人将其拿下，并由吏部审讯。当吏部尚书詹徽令蓝玉招出同党时，蓝玉大呼：“詹徽就是我的同党!”话音未落，武士们便把詹徽拿下，审判官们目瞪口呆，不再审了。三天后，明皇将蓝玉杀死，尔后，就是大规模的清洗和株连。胡、蓝两案，前后共杀四万人。

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