建安二十一年（216年）二月，曹操从汉中回到邺县。五月，进封为魏王。十月，再次起兵远征孙权。十一月，大军到达谯县。

曹操的夫人卞氏以及儿子曹丕随征，曹丕的夫人甄氏因病留在邺县，曹丕十二岁的长子曹睿，以及女儿东乡公主也由祖母卞氏带着随征。

大军到达合肥后进行了短暂休整，曹操听张辽等人汇报了合肥之战的经过。据《三国志张辽传》记载，曹操还专门察看了张辽大败孙权的逍遥津，并在此叹息很久（循行辽战处，叹息者良久）。之后，曹操给张辽所部增加了人马，让他移屯于居巢（今安徽桐城南）。

次年正月，曹操也到达居巢，这里在濡须口的上游，距濡须口有一二百里，距皖县近在咫尺。

曹操的想法是先不急于攻打濡须口，先夺回江北的战略要地皖县，之后采取稳扎稳打的办法，彻底拔掉濡须口这颗钉子。

但不凑巧的是，这时军中又发生了瘟疫。据《三国志司马朗传》记载，曹操任命的兖州刺史司马朗亲自到军中慰问得病的士卒，亲自问医送药（军士大疫，朗躬巡视，致医药），结果自己不幸染病，不治身亡，终年四十七岁。

司马朗是司马懿的大哥，“司马八达”之首。

这场瘟疫来势凶猛，其波及范围包括整个北方以及长江流域，曹植在《说疫气》一文中写道：“建安二十二年瘟疫流行，家家都饱尝失去亲人的悲痛，有的全家都病死，甚至整族灭绝。有人认为是鬼神在兴风作浪，但是罹患此难的，多是穿粗布衣服、吃草食的人家的孩子，而身居高庭大院、整天锦衣肉食之家，死的却比较少。这是自然阴阳二气失调而发生的瘟疫，哪里是什么鬼神？愚昧的人插起桃符来驱鬼，真的可笑。”

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