早在艾弗里的实验让世人注意到DNA为“转化因子”之前，遗传学家就己经试图了解遗传物质——不论它究竟为何——如何能影响特定生物体的特征。换句话说，孟德尔的“因子”如何影响豆子的外形，使它们变皱或光滑？

第一个线索出现于19世纪和20世纪交替之际，就在世人重新发现孟德尔的研究之后。加罗德（Archibald Garrod）是一位英国医师，由于在医学院的学习进展缓慢，又欠缺对待病人的良好态度，因此无法在伦敦的圣巴多罗买医院（St. Bartholomew's Hospital）行医，只能朝研究方向发展。他对一类罕见的疾病特别感兴趣，这类疾病共同的显著症状是尿液的颜色很奇怪。其中有一种病症叫黑尿症（alkaptonuria），由于这种病的患者所排出的尿液在接触到空气后会变成黑色，因此得名，俗称“黑尿布症候群”（black diaper syndrome）。尽管黑尿看起来挺吓人，但黑尿症通常并不会致命，然而随着黑尿的色素在关节与脊柱逐渐累积后，年老时会出现类似关节炎的症状。当时医学界认为这些病患的尿液是因为肠道细菌所制造的物质而变黑的，但是加罗德却认为，肠道内没有细菌的新生儿也会出现黑尿，就表示这种物质是由人体本身所制造的。他推论问题在于人体化学机制的缺陷，以他的说法是“新陈代谢出了错”，也就是说，这可能是某条生化路径出现严重差错的结果。

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